Nacque a Roma nel 1576 dall’unione tra Francesco Caffarelli e Ortensia Borghese, sorella del futuro papa Paolo V. Dopo aver studiato filosofia presso i gesuiti, frequentò i corsi di diritto dell’Università di Perugia grazie agli aiuti economici dello zio che, subito dopo essere stato eletto pontefice (1605), lo ammise, con il nome e l’arma dei Borghese, nel Sacro Collegio. Proposto alla Consulta, ottenne l'ufficio di segretario ai Brevi, giungendo così in brevissimo tempo al controllo della Segreteria di stato, allineando la politica della Santa Sede alle direttive del nuovo papa del quale fu un fedele interprete . Per questa sua azione portata avanti con discrezione e lungimiranza, riuscì presto ad avere benefici e rendite derivanti da vari incarichi amministrativi. Così, dopo aver ottenuto nel 1607 (al posto di Cinzio Aldobrandini, altro personaggio influente della Curia che si formò allo Studium Perusinum, n.d.r.) la legazione di Avignone, veniva nominato arciprete del Laterano, prefetto della Congregazione del concilio e abate di S. Gregorio al Monte Celio. Tra il 1609 e il 1612 egli cumulava ancora gli uffici di bibliotecario di Santa Romana Chiesa e di gran penitenziere, il camerlengato e la prefettura dei Brevi apostolici, oltre agli incarichi di prefetto della Segnatura di grazia, di protettore della Germania, delle Fiandre e di parecchi ordini (tra cui quelli dei domenicani e dei camaldolesi), e di titolare (dall'ottobre 1610 all'aprile 1612) dell'arcivescovato di Bologna (nell'ultimo anno di pontificato dello zio si sarebbe aggiunta ancora la nomina a protettore della Casa di Loreto e ad arciprete di S . Pietro). Con tali uffici, le sue entrate annuali, che nel 1609 ammontavano già a 80.000-90.000 scudi, salivano nel 1612 a 140.000-150.000 scudi. Un capitale, consolidato anche con altre entrate e donativi, che gli permise di rafforzare il patrimonio di famiglia e di scalzare le posizioni egemoni dei Colonna e degli Orsini a Roma, acquistando diversi beni immobili e vaste proprietà fondiarie. Una posizione di supremazia politica, amministrativa ed economica che, ben strutturata e solida, permise ai Borghese di mantenere intatta la propria forza anche dopo la morte di Paolo V, influendo decisamente nell’esito del conclave del 1621 e del 1623, anche se in quest’ultimo l’azione di Scipione ne uscì fortemente logorata, tanto che pochi anni dopo decise di abbandonare la scena romana. Protettore di un altro studente perugino, Traiano Boccalini che gli dedicò la I Centuria dei Ragguagli di Parnaso,, fu uno dei più grandi mecenati del suo tempo, intraprendendo scavi archeologici, rifacimenti di edifici religiosi, ma soprattutto edificando la splendida Villa Borghese e allestendo, con arazzi, quadri e sculture, una delle collezioni d’arte più importanti di sempre. morì a Roma il 2 ott. 1633 e fu sepolto nella cappella Borghese in S. Maria Maggiore; ne ricordano le sembianze due busti scolpiti dal Bernini, conservati alla Galleria Borghese.