Nato a Sermoneta nel 1550 da una illustre famiglia del patriziato laziale, Enrico di Bonifacio Caetani dopo aver compiuto i primi studi a Roma sotto la tutela dello zio cardinale, Nicola, si formò allo Studium Perusinum frequentando i corsi giuridici dal 1569 e addottorandosi nel 1573. Rientrato a Roma, la sua carriera all’interno della Curia fu inizialmente frenata dai difficili rapporti tra Gregorio XIII e suo zio, ma con la salita al soglio pontificio di Sisto V le cose cambiarono letteralmente e nel dicembre 1585 fu elevato a cardinale con il titolo di S. Pudenziana, una nomina alla quale probabilmente influì anche il duca d'Olivares, ambasciatore a Roma di Filippo II. Designato legato di Bologna nel 1586, due anni dopo riuscì ad acquisirsi per 50000 scudi l’importante e redditizia carica di camerlengo. Il suo prestigio all’interno della corte pontificia aumentò notevolmente anche grazie all’intestazione di varie riforme, come quella che interessò gli Studia pontifici nel 1588. A coronamento della brillante e veloce carriera l’anno successivo il papa lo scelse per la carica di legato in Francia, nel momento in cui, con l'assassinio di Enrico III, la situazione politica e religiosa di quel regno precipitò verso una crisi profonda. La missione francese fu alquanto nefasta per Enrico che alla fine entrò in collisione con Sisto V che praticamente lo esauterò dall’incarico. Riabilitato con il nuovo pontefice, Gregorio XIV, nel 1591 fu chiamato a far parte della Congregazione cardinalizia per la Francia, insieme con gli altri cardinali filo-spagnoli, divenendo il massimo consigliere del pontefice sul complicato dossier francese. Il riconoscimento di Enrico IV come re di Francia da parte di Clemente VIII decretò la sconfitta politica del Caetani, ma nonostante ciò il suo prestigio restò immutato e nel 1596 fu inviato prima a Vienna e poi in Polonia per cercare di formare una lega tra quest’ultima e l’Impero in chiave anti turca. Rientrato in Italia senza risultati positivi, morì nel dicembre del 1599.