Figlio di Iacopo Baldeschi e Artemisia della Concia, Federico nacque a Perugia il 2 settembre 1625 e qui iniziò i suoi studi giuridici. Chiamato a Roma nel 1644 dal cardinale Panciroli, amico di famiglia e segretario di Stato di Innocenzo X, fu nominato referendario utriusque Signaturae e governatore di Faenza e successivamente della Sabina e di Fabriano. Con il titolo di vescovo di Cesarea in partibus, il 6 luglio 1665 papa Alessandro VII lo inviò in Svizzera come nunzio per avviare una politica di apertura verso i cantoni filoprotestanti. Questa azione diplomatica venne interrotta dal nuovo pontefice, Clemente IX, che lo richiamò a Roma e lo nominò segretario della Congregazione dei vescovi e regolari, passando poi a quella di Propaganda Fide. All’interno della Curia, con il passare del tempo, la sua posizione aumentò sempre più d’importanza, grazie alle sue indubbie qualità ma anche per via di una parentela con i Colonna per parte materna. Così, quando Clemente X concesse a Giulio Cesare Sciarra Colonna la possibilità di assegnare un titolo cardinalizio ad un membro della propria famiglia, come segno di benevolenza per il matrimonio tra una sua pronipote e Egidio, primo genito dello stesso Sciarra Colonna, quest’ultimo scelse Federico che fu nominato cardinale il 17 dicembre 1673. L’anno successivo Giulio Cesare adottò il Baldeschi e il 5 febbraio 1675 il papa riconobbe l’adozione e obbligò Federico a prendere il nome dei Colonna, concedendogli una rendita di 3000 scudi. Pur partecipando ai tre conclavi successivi, Federico Baldeschi Colonna si concentrò più sui problemi dottrinali che su quelli politici. Morì a Roma il 6 ottobre 1691 e fu sepolto nella chiesa di Propaganda Fide.